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Nuovi risultati per la diagnostica della malattia di Niemann Pick tipo C
Inserito il 27 maggio 2011 alle 19:15:47 da webmaster.

I risultati dello studio

Recentemente sulla rivista scientifica "Journal of Lipid Research" è stato pubblicato un lavoro di notevole interesse per la diagnostica della malattia di Niemann Pick tipo C (NPD-C) dal titolo "A Sensitive and Specific LC-MS/MS Method for Rapid Diagnosis of Niemann Pick type C Disease from Human Plasma" (Journal of Lipid Research 2011, autori Jiang X. et al., ultimo autore Ory D.S).

Lo studio, descrive nei minimi particolari la metodologia impiegata per l’esecuzione del test, i reagenti e gli apparecchi utilizzati e riporta i risultati che appaiono assolutamente determinanti nel miglioramento delle capacità diagnostiche in questa rara patologia.
In un precedente studio pubblicato nel 2010, sempre dal gruppo di ricerca coordinato da D.S. Ory (Cholesterol oxidation products are sensitive and specific blood-based biomarkers for Niemann-Pick C1 disease. Porter F.D et al, Sci Transl Med. 2010; 2: 56ra81) erano stati individuati quali “marcatori” ad elevata sensibilità e specificità per la patologia, due composti che si formano dal colesterolo per ossidazione spontanea, ossia indipendente da una catalisi enzimatica, e precisamente il colestano 3β,5α,6β-triolo (3β,5α,6β-triolo) e il 7-cheto-colesterolo (7-KC).

In questo studio di recente pubblicazione i due ossi-steroli sono stati valutati nel plasma di 109 pazienti affetti da NPD-C ed i valori ottenuti confrontati con quelli di 89 controlli e 45 parenti di pazienti con NPD-C ma apparentemente del tutto sani ed eterozigoti per la mutazione genica o comunque portatori noti della mutazione.

In accordo con lo studio precedente, le concentrazioni plasmatiche di questi due marcatori sono risultate significativamente al di sopra della norma nei soggetti NPD-C, ed inoltre hanno confermato che esiste una elevata correlazione nella produzione dei due ossi-steroli ed una via comune di sintesi.

E' stato inoltre stabilito un valore di cut off per il 3β,5α,6β-triolo pari a 24,5 ng/ml, che consente una sensibilità del 97,3% ed una specificità del 100%, e per il 7KC pari a 47,5 ng/ml con una sensibilità del 96,5 % ed una specificità del 100%.

Tali valori consentono di discriminare tra soggetti NPD-C e controlli.

Nella discussione gli Autori confermano che il goal del loro studio, ovvero quello di sviluppare un metodo diagnostico estremamente sensibile e di facile implementazione, è stato raggiunto e che la metodica messo in atto consente di discriminare tra controlli e soggetti NPD-C con una elevata sensibilità e specificità.

Il metodo fornisce una robusta piattaforma per la valutazione clinica degli ossi-steroli quale marcatori di malattia ed offre per la prima volta un metodo rapido, non invasivo e ad elevata sensibilità per la diagnosi della malattia di Niemann Pick di tipo C.

Gli Autori sottolineano come l'attuale standard diagnostico per la NPD-C, tramite biopsia cutanea e valutazione dei livelli di colesterolo con il test colorimetrico “Filipin Staining” presenti numerosi aspetti limitanti e negativi (pochi centri esperti, lunghi tempi di esecuzione e limitata sensibilità) che portano, specie nei pazienti con forme meno severe, a diagnosi errate o di dubbia interpretazione.

Allo stesso modo la valutazione quantitativa dell'accumulo di colesterolo nelle cellule non è in grado di discriminare alcune forme classiche della malattia o sue varianti meno invasive dai controlli. L'analisi genetica, pur essendo più sensibile, può portare, sulla base dell’esperienza degli autori dello studio e di altri gruppi, ad errori nella identificazione di mutazioni su entrambi gli alleli nel 10-15% dei casi; inoltre, l’assenza di un genotipo dominante in NPD-C e la presenza di più di 300 mutazioni a carico del gene NPC1, spesso inficiano la selettività della analisi genetica per quanto riguarda la possibilità di distinguere polimorfismi e malattie alleliche.

Di contro l'analisi tramite LC-MS/MS di questi due ossi-steroli è altamente sensibile e specifica, non richiede particolari metodiche e può essere eseguita con piccole quantità di plasma.

La disponibilità di un metodo semplice, non invasivo e quantitativo implica profondi cambiamenti nella diagnostica di NPD-C; in particolare, sarà possibile testare popolazioni particolarmente predisposte all’insorgenza della malattia quali, ad esempio, neonati con ittero, adolescenti ed adulti con malattie psichiatriche e sintomi neurologici, soggetti in cui l’incidenza di NPD-C si aggira intorno all’ 8%.

Inoltre, poiché al reperto clinico NPD-C ha considerevoli somiglianze con altre malattie caratterizzate da accumulo lisosomiale non di colesterolo bensì di altri composti, un test così semplice e selettivo potrà essere utile al clinico per escludere un diagnosi di NPD-C in pazienti affetti da malattie da accumulo lisosomiale associato o no ad ingrossamento del fegato e della milza (epato-splenomegalia) tipica alterazione di NPD-C.

Infine, e di notevole interesse, il test può dimostrarsi utile nel monitoraggio della risposta alla terapia e costituire un biomarcatore quantitativo da utilizzare come supporto diagnostico nei trials clinici ed in aggiunta può costituire una piattaforma valida per lo screening neonatale.


 
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