Aspetti essenziali della malattia di Niemann Pick


L’articolo che segue riassume gli aspetti scientifici e medici principali della malattia.

Se preferite una spiegazione dedicata a chi non conosce il linguaggio medico potete leggere la spiegazione “semplice” qui.


Il termine malattia di Niemann-Pick si riferisce ad un gruppo di malattie ereditarie il cui denominatore comune è costituito da un malfunzionamento di un organulo situato all’interno della cellula chiamato lisosoma.

La conseguenza di tale alterazione geneticamente determinata, è l’accumulo di una particolare famiglia di lipidi chiamati sfingolipidi.

Distinguiamo tre forme di malattia di Niemann-Pick: tipo A, tipo B e tipo C.  All’interno dell’ International Classification of Disease (ICD-10) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, questa patologia ha il codice E75.24 con i relativi riferimenti ai singoli tipi (.240 tipo A; .241 tipo B; .242 tipo C). Ricordiamo, infine, che la suddetta malattia appartiene al vasto capitolo delle patologie da accumulo lisosomiale (LSD – acronimo dall’inglese Lysosomal Storage Disorders) che comprende diverse malattie metaboliche ereditarie causate dal deficit di una delle diverse funzioni lisosomiali.

1 Tipo A e B
2 Tipo C
3 Come si trasmette la malattia
4 Clinica: segni e sintomi
5 Diagnosi precoce
6 Centri di riferimento in Italia

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La malattia di Niemann-Pick tipo A e B

Questi due tipi vengono solitamente descritti insieme poiché condividono la medesima alterazione genica che viene trasmessa con modalità autosomica recessiva.  In entrambi, infatti,  è coinvolto il gene SMPD1 (sphingomyelinphosphodiesterase 1), localizzato nel cromosoma 11.

Questo gene contiene le informazioni per produrre un enzima chiamato sfingomielinasi acida che presiede al metabolismo di uno specifico lipide denominato sfingomielina (Schuchman, J Inherit Metab Dis 2007); per questo motivo i due tipi vengono anche inquadrati con un’unica definizione: deficit sfingomielinasi acida-malattia di Niemann-Pick (ASM-deficient NPD).  Il mancato o deficitario funzionamento di questo enzima comporterà un alterato metabolismo della sfingomielina che si accumulerà all’interno della cellula  causandone la morte e la disfunzione di importanti organi vitali.

L’incidenza di deficit di sfingomielinasi acida e di 1: 100.000/200.000 (Meikle, JAMA 1999; Schuchman, 2007); alcune popolazioni, però, sono particolarmente esposte a questo tipo di malattia genetica: gli ebrei ashkenazi e gli abitanti della zona del Magreb (Marocco, Tunisia ed Algeria).

Sono state documentate oltre 70 mutazioni a carico del gene SMPD1.
I tipi A e B della Niemann Pick vengono considerati come un continuum della malattia: da un lato il tipo A (forma neurologica grave)  ove l’attività enzimatica è pressoché assente (meno dell’1%); dall’altro lato si colloca il tipo B (forma non neurologica) ove l’attività della sfingomielinasi acida, seppure deficitaria è comunque presente: circa il 10%

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La malattia di Niemann-Pick tipo C

La NPC ( malattia di Niemann Pick tipo C), condivide la stessa modalità di trasmissione (autosomica recessiva), ma è diverso però il difetto biochimico che la caratterizza.
Nella NPC, infatti, il difetto può interessare due diversi geni  NPC1 ed NPC2, localizzati rispettivamente nel cromosoma 18 e 14, che contengono le informazioni per le  proteine omonime, poste a capo del corretto metabolismo del colesterolo; in particolare hanno un ruolo cruciale nel trasporto del colesterolo stesso, che così può raggiungere altre importanti strutture all’interno della cellula ovvero la membrana cellulare (Vanier,Orphanet J Rare Dis 2010; Patterson, Gene Reviews 2013)

– NPC1 (cromosona 18) costituisce l’evenienza più frequente, il 95% dei malati presenta un’alterazione e quindi un malfunzionamento a carico di questa proteina

– NPC2  (cromosoma 14) è la condizione di gran lunga meno frequente (circa il  5% dei casi)

L’incidenza è di circa 1:120.000 nati; nessun gruppo etnico è  più esposto di altri a tale rischio; la maggiore incidenza  presso alcune popolazioni come i franco-canadesi della Nova Scozia  e gli ispanici della valle del Rio Grande, Nuovo Messico e Colorado del sud, è dovuta ad un ceppo originario portatore della mutazione che la ha trasmessa ai discendenti; nel caso dei francesi acadiani  i portatori della mutazione risiedevano originariamente in Normandia (tale mutazione è a carico del gene NPC1 Winsor, Am J HumGenet 1978; Greer, Am J HumGenet 1998); storicamente  questa forma della malattia veniva detta di tipo D.

Sono state descritte circa 300 mutazioni a carico del gene NPC1 (la mutazione p. I1061T è quella di più frequente riscontro in Francia e Regno Unito nonché nel gruppo  ispano-americano, la p.1007A è spesso riscontrata in Europa, mentre la mutazione p.G992W caratterizza il genotipo dei pazienti della Nuova Scozia) e circa 20 riguardo il gene NPC2. L’accumulo dei lipidi, conseguenza del difetto sovradescritto, potrà interessare alcuni tipi di cellule chiamate macrofagi od istiociti ( ad un esame microscopico si  evidenziano le cosiddette cellule schiumose e/o istociti blu-mare)   in organi come la milza, il fegato, il midollo osseo, i polmoni, nonché  nei neuroni.


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Come si trasmette la malattia di Niemann-Pick

La trasmissione di questa malattia genetica, per tutti e tre i tipi, avviene con modalità definita autosomica recessiva. Ciò sta ad indicare che la malattia, per potersi manifestare, necessita che entrambe le copie del gene (alleli) siano oggetto della mutazione.
I genitori (geneticamente definiti eterozigoti) solitamente hanno una sola mutazione e non presentano espressione clinica della malattia: sono i cosiddetti portatori sani.
Due genitori eterozigoti  hanno il 25% di probabilità di avere un figlio affetto dalla malattia ed i due sessi possono essere ugualmente colpiti (vedi figura 1).

La consulenza genetica prima di un’eventuale gravidanza è raccomandata nelle etnie a rischio ed a quanti presentino una familiarità (parente affetto dalla Niemann-Pick) più o meno diretta  con questa patologia.


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Clinica (segni e sintomi)
della malattia di Niemann Pick

La malattia di Niemann Pick tipo A (forma con coinvolgimento neurologico) è caratterizzata da un esordio precoce, di solito nei primi mesi di vita, con un progressivo deterioramento del quadro clinico che conduce all’exitus nella prima infanzia. La sintomatologia si compone di:

  • Ittero persistente (colorito giallastro delle pelle)
  • Incremento del volume addominale dovuto alla sottostante epato-splenomegalia (il fegato e la milza si ingrossano)
  • Deficit staturo-ponderale (il neonato presenta un ritardo nella crescita)
  • Interessamento neurologico con ipotonia muscolare, alterato sviluppo neuromotorio, disfagia (il neonato interagisce poco con l’ambiente che lo circonda,  può avere difficoltà a deglutire quando mangia)
  • Coinvolgimento polmonare: interstiziopatie, infezioni respiratorie (il neonato va incontro più spesso a febbre, tosse)
  • L’esame del fundus oculi permette di evidenziare una macchia rossa ciliegia, indice di una degenerazione retinica (può essere riscontrato in occasione di una visita di controllo dall’oculista)
  • La malattia di NiemannPick tipo B (forma cronica senza coinvolgimento neurologico) ha un decorso  solitamente meno aggressivo. La diagnosi avviene nella tarda infanzia/adolescenza ed in una percentuale non trascurabile dei pazienti in età adulta. Il quadro clinico è costituito da:
  • Epatosplenomegalia, in alcuni casi l’interessamento epatico può evolvere in cirrosi (ingrandimento del fegato e della milza, con progressiva alterazione degli esami di laboratorio)
  • Interessamento polmonare, con maggiore predisposizione a fenomeni infettivi, difficoltà respiratoria (sensazione di affanno, febbre, tosse)

Il quadro clinico della malattia di Niemann-Pick tipo C è alquanto eterogeneo  ed è una diretta conseguenza delle alterazioni biochimiche e strutturali che progrediscono nel tempo. La patologia può  presentarsi in ogni epoca della vita, ma si manifesta più di frequente in epoca pediatrica.
Al pari delle altre malattie da accumulo lisosomiale, vi è di solito una correlazione tra età di esordio e severità della malattia: la precocità d’insorgenza dei sintomi clinici si coniuga, infatti, con una progressione più rapida.
Da considerare, inoltre, che l’età di esordio, influenza anche la tipologia del quadro clinico; a tal proposito sono state distinte diverse forme così classificate:

FORMA ETÀ DI ESORDIO
perinatale prima dei 3 mesi
neonatale o infantile precoce tra i 3 mesi ed i 2 anni
pediatrica o infantile tardiva tra i 2 ed i 6 anni
giovanile tra i 6 ed i 15 anni
adolescenziale-adulta successiva ai 15 anni

In linea generale l’interessamento degli organi viscerali, soprattutto la milza, è preponderante nelle forme a precoce insorgenza, in età adulta il riscontro di un aumento delle dimensioni a carico della milza e/o del fegato è occasionale, ad esempio durante lo svolgimento di un controllo ecografico (figura 2).

I segni ed i sintomi che compongono il quadro clinico della malattia di Niemann-Pick sono:

  • Ittero prolungato alla nascita, o subito dopo (colorito giallastro della pelle)
  • Epatosplenomegalia (aumento di volume del fegato e della milza)
  • Cataplessia (improvvisa perdita di forza con caduta in terra in occasione di una forte emozione oppure una risata)
  • Paralisi verticale dello sguardo (incapacità di guardare in alto o in basso)
  • Difficoltà di apprendimento con profitto scolastico negativo (all’improvviso, senza una causa apparente)
  • Atassia (difficoltà nel cammino, con possibili  perdite di equilibrio ed anche cadute in terra)
  • Distonia (movimenti improvvisi ed anomali, tipo tic nervoso, di un braccio, un avambraccio)
  • Disartria (difficoltà a parlare correttamente)
  • Deficit cognitivo minore (dimenticare con più facilità le cose,  trovare difficoltà a mantenere l’attenzione)
  • Problemi psichiatrici (cambiamento di umore, cambiamento di atteggiamento nei confronti dei propri cari)

Due sintomi, quando presenti, sono fortemente indicativi della NPC: la cataplessia e la paralisi verticale dello sguardo. Bisogna considerare, però, che tali sintomi non costituiscono solitamente l’esordio clinico della malattia ed a volte vengono diagnosticati od interpretati  in modo errato (la cataplessia viene considerata come espressione di un disturbo epilettico).A tale proposito è bene ricordare come il percorso diagnostico, data la rarità della malattia e la condivisione di diversi sintomi e segni con altre patologie molto più frequenti, richiede un elevato rigore metodologico unito alla conoscenza di questa grave malattia metabolica. Gli errori diagnostici più comuni, riportati nella letteratura scientifica, sono:  in età scolare diagnosi di disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD), disturbo di apprendimento, ritardo cognitivo mentre in età adulta viene diagnosticata la malattia di Alzheimer in fase iniziale, una condizione di schizofrenia, un disturbo paranoide.

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Diagnosi Precoce

Malattia di Niemann-Pick tipo A e B: il sospetto clinico può essere sostanziato dalla titolazione dell’attività enzimatica (sfingomielinasi acida) sui linfociti da sangue periferico oppure da coltura di fibroblasti; nel primo caso si esegue un prelievo di sangue, mentre nel secondo è necessario prelevare un piccolo frammento di pelle.

Malattia di Niemann-Pick tipo C: al fine di facilitare il percorso diagnostico è stato pubblicata una carta di rischio Suspicion Index ove sono riportati i principali segni e sintomi del comparto viscerale, neurologico e psichiatrico, ognuno con un valore numerico in base alla sua importanza ai fini diagnostici.  Secondo il punteggio ottenuto è possibile  valutare se il paziente necessita di un controllo clinico nel tempo oppure deve essere inviato immediatamente ad un centro esperto di secondo livello per ulteriori accertamenti (Wijburg, Neurology 2012). Recentemente è stata presentato uno strumento analogo per i pazienti pediatrici (Pineda, SSIEM AnnualCongress 2014).

Un’altra utile metodica di screening sviluppata di recente è data dalla titolazione degli ossisteroli. Si tratta di particolari lipidi (colestano e 7 cheto-colesterolo) i cui livelli risultano aumentati in presenza di malattia di Niemann-Pick tipo C (Jiang, Lipid Res 2011). L’esame prevede un semplice  prelievo di sangue.

In accordo con le linee guida indicate dal 2012 (Patterson, MolGenetMetab 2012), la diagnosi prevede una biopsia cutanea (prelievo di un frammento di pelle); si analizza la capacità delle cellule contenute (fibroblasti) di trasportare ed immagazzinare il colesterolo. Misurando la conversione del colesterolo da una forma ad un’altra (processo di esterificazione) è possibile studiarne il trasporto nelle cellule. L’immagazzinamento del colesterolo viene valutato marchiando le cellule con un componente (metodica di filipin staining)  che diviene fluorescente alla luce ultravioletta.

L’indagine genetica, infine, attraverso diverse metodologie di indagine, consente di individuare la mutazione responsabile della malattia.

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CENTRI DI RIFERIMENTO IN ITALIA

L’associazione cura i contatti con vari centri che si occupano della NPD.

Piemonte:
Centro di Coordinamento della Rete Interregionale per le malattie rare del Piemonte e della Valle d’Aosta – Torino Dott.ssa ALPA Mirella
Friuli Venezia Giulia:
Ospedale Santa Maria della Misericordia di Udine Dr. Bruno Bembi

Liguria:
Ospedale Gaslini di Genova Dr.ssa Maja Di Rocco malattierare@gaslini.org

Lombardia:
Istituto Nazionale Neurologico “Carlo Besta”– Milano Dott.ssa ARDISSONE Anna.
Centro “Fondazione Mariani” per le Malattie Metaboliche U.O.S. Malattie Metaboliche Rare – Clinica Pediatrica Azienda Ospedaliera San Gerardo Dr Rossella PARINI

Veneto:
Laboratorio Malattie Metaboliche Ereditarie U.O.C. Malattie Metaboliche Ereditarie – Dip. della Salute della Donna e del Bambino – Azienda Ospedaliera Universitaria di Padova – Dott. Alberto Burlina (alberto.burlina@unipd.it)

Lazio:
Ospedale pediatrico Bambino Gesù di Roma Dr. Dionisi Vici
Policlinico Umberto I: Prof. Vincenzo Leuzzi

Campania:
Universita’ degli Studi di Napoli “Federico II” – Dip. di Pediatria Prof. ANDRIA Generoso

Sicilia:
Azienda Ospedaliero Universitaria – Policlinico di Catania Dott.ssa FIUMARA Agata
Centro di Riferimento Regione Sicilia Malattie Rare del Metabolismo (CERMMET)