aspetti scientifici e medici

L’articolo che segue riassume gli aspetti scientifici e medici  della malattia.

Se preferite una spiegazione dedicata a chi non conosce il linguaggio medico potete leggere la spiegazione “semplice” qui.

SOMMARIO

1 Tipo A e B
2 Tipo C
3 Come si trasmette la malattia
4 Clinica: segni e sintomi
5 Diagnosi precoce
6 Terapie
7 Centri di riferimento in Italia
8 Bibliografia

Il termine malattia di Niemann-Pick si riferisce ad un gruppo di malattie: tipo A, tipo B e tipo C, il cui denominatore comune è costituito da un’alterata funzionalità, geneticamente determinata, di strutture proteiche a sede lisosomiale.

La conseguenza di tale alterazione geneticamente determinata, è l’accumulo di una particolare famiglia di lipidi chiamati sfingolipidi.

Distinguiamo tre forme di malattia di Niemann-Pick: tipo A, tipo B e tipo C.  All’interno dell’ International Classification of Disease (ICD-10) dell’Organizzazione Mondiale della Sanità, questa patologia ha il codice E75.24 con i relativi riferimenti ai singoli tipi (.240 tipo A; .241 tipo B; .242 tipo C). Ricordiamo, infine, che la suddetta malattia appartiene al vasto capitolo delle patologie da accumulo lisosomiale (LSD – acronimo dall’inglese Lysosomal Storage Disorders) che comprende diverse malattie metaboliche ereditarie causate dal deficit di una delle diverse funzioni lisosomiali.

1 – La malattia di Niemann-Pick tipo A e B

Possiamo considerare il tipo A ed il tipo B della malattia di Niemann  Pick come gli estremi di un continuum patologico caratterizzato dalla medesima alterazione genica che viene trasmessa con modalità autosomica recessiva. In entrambi i tipi, infatti è coinvolto il gene SMPD1 (sphingomyelinphosphodiesterase 1), localizzato nel braccio corto del cromosoma 11 (locus 11p15.4).

In letteratura sono state riportate oltre un centinaio di mutazioni: puntiformi (non-senso, senso errato), piccole delezioni, alterazioni di splicing^5,8,10.

Questo gene codifica per una proteina a carattere enzimatico: sfingomielinasi acida (ASM)) che presiede alla degradazione della sfingomielina (in ceramide e fosforilcolina). Il mancato o deficitario funzionamento di questo enzima comporterà, ovviamente, un alterato metabolismo della sfingomielina che si accumulerà, unitamente alla sfingomielina ed altri glicosfingolipidi all’interno di diversi elementi cellulari: fagociti, neuroni¹. Come detto, sono state documentate diverse variazioni in termini di sintomatologia clinica, progressione della malattia (talvolta definita più estesamente come Acid Sphingomyelinase Deficiency (ASMD) NP tipo A e ASMD NP tipo B)

Epidemiologia – La malattia è panetnica. L’incidenza della malattia di Niemann Pick tipo A  e B nella popolazione generale riportata in letteratura varia da 1:100.000  a 1:264.000. Nel tipo A vi è maggiore incidenza nella popolazione di ebrei Ashkenazi, mentre il tipo B presenta percentuali di incidenza più elevate nelle popolazioni del Nord Africa, Turchia e Paesi Arabi^4,6,8.

2 – La malattia di Niemann-Pick tipo C

In questo caso il difetto geneticamente determinato può interessare due differenti geni: NPC1 ed NPC2, situati rispettivamente nel cromosoma 18 (locus 18q11-q12) e 14 (locus14q24.3). I suddetti geni codificano per una glicoproteina transmembrana lisosomiale il primo e per una proteina a basso peso molecolare intralisosomiale il secondo. Queste  proteine intervengono in sequenza nel corretto trasporto del colesterolo non esterificato all’interno della cellula, comparto endosoma tardivo/lisosoma. Il coinvolgimento del gene NPC1 costituisce l’evenienza più frequente (circa il 95% dei casi) mentre l’interessamento del gene NPC2 è, di conseguenza,  condizione di gran lunga meno frequente (circa il  5% dei casi).

Epidemiologia – Malattia panetnica con alcuni cluster di rilievo epidemiologico, descritti in letteratura, nella regione della Nuova Scozia in Canada, popolazione ispanica Colorado e Nuovo Messico. l’incidenza stimata è di circa 1/92.000per NPC1 e 1/2.858.998 per NPC2²³. Un importante dato ormai evidente è che la NP-C non deb­ba essere più considerata una malattia di esclusiva perti­nenza pediatrica, bensì una patologia che interessa anche la popolazione adulta con un tasso d’incidenza verosimilmente ben più elevato.

Sono state descritte circa 300 mutazioni a carico del gene NPC1: la mutazione p.I1061T è quella di più frequente riscontro in Francia e Regno Unito nonché nel gruppo  ispano-americano, la p.1007A è spesso riscontrata in Europa, mentre la mutazione p.G992W caratterizza il genotipo dei pazienti della Nuova Scozia riguardo il gene NPC2, la più frequente è una mutazione non senso E20X²².

3 – Come si trasmette la malattia di Niemann-Pick

La trasmissione di questa malattia genetica, per tutti e tre i tipi, avviene con modalità definita autosomica recessiva. Ciò sta ad indicare che la malattia, per potersi manifestare, necessita che entrambe le copie del gene (alleli) siano oggetto della mutazione.
I genitori (geneticamente definiti eterozigoti) solitamente hanno una sola mutazione e non presentano espressione clinica della malattia: sono i cosiddetti portatori sani.
Due genitori eterozigoti  hanno il 25% di probabilità di avere un figlio affetto dalla malattia ed i due sessi possono essere ugualmente colpiti (vedi figura).

La consulenza genetica prima di un’eventuale gravidanza è raccomandata nelle etnie a rischio ed a quanti presentino una familiarità (parente affetto dalla Niemann-Pick) più o meno diretta  con questa patologia.

4 – Clinica (segni e sintomi) della malattia di Niemann Pick

La malattia di Niemann Pick tipo A (forma con coinvolgimento neurologico) è caratterizzata da un esordio precoce, in epoca neonatale. Il quadro clinico è costituito dall’iniziale interessamento viscerale (epatosplenomegalia) con arresto del normale sviluppo psicomotorio, progressiva perdita di tono muscolare per giungere ad una franca ipotonia, deterioramento neuromotorio sempre più evidente³, l’esame del fundus oculi documenta la presenza di una macchia rosso ciliegia in sede maculare in una elevata percentuale di pazienti. L’exitus, non raramente per insufficienza respiratoria, avviene nei primi anni di vita.

I sintomi:

• Ittero persistente (colorito giallastro delle pelle)
• Incremento del volume addominale dovuto alla sottostante epato-splenomegalia (ingrossamento del fegato e della milza)
• Deficit staturo-ponderale ( ritardo nella crescita)
• Interessamento neurologico con ipotonia muscolare, alterato sviluppo neuromotorio, disfagia (poca interazione  con l’ambiente circostante, difficoltà nella deglutizione)
• Coinvolgimento polmonare: interstiziopatie, infezioni respiratorie

La malattia di Niemann Pick tipo B definita come forma non neuronopatica, presenta un decorso ad andamento cronico, composto da epatosplenomegalia, ritardo/perturbamento dell’accrescimento staturale, compromissione polmonare: quadro di tipo restrittivo alle prove di funzionalità respiratoria, fenomeni infettivi a carattere ricorrente. Documentate, altresì, alterazioni emato-chimiche quali trombocitopenia, leucopenia, sintomatologia algica ossea, osteopenia con ritardo nella maturazione scheletrica. Meno frequente, rispetto al tipo A,  il riscontro della macchia rosso ciliegia in sede maculare⁷. Sono stati descritti, in letteratura, pazienti con caratteristiche cliniche intermedie rispetto ai tipi A e B sovracitati.

Il quadro clinico è costituito da:

• Epatosplenomegalia, in alcuni casi l’interessamento epatico può evolvere in cirrosi (ingrossamento del fegato e della milza)
• Interessamento polmonare, con maggiore predisposizione a fenomeni infettivi, difficoltà respiratoria (sensazione di affanno, febbre, tosse)

La malattia di Niemann Pick tipo C può insorgere in ogni età e di solito vi è una correlazione tra età di esordio e severità della malattia: la precocità d’insorgenza dei sintomi clinici si coniuga, infatti, con una progressione più rapida.

A tal proposito sono state distinte e definite le seguenti forme:

La presentazione neuroviscerale della NP-C è tipica dell’età pediatrica con un iniziale interessamento degli organi ipocondriaci con epatomegalia, splenomegalia ovvero riscontro di ittero colestatico, cui fanno seguito, con una latenza temporale variabile, i diversi segni e sintomi del coinvolgimento neurologico  in base all’età di esordio: ritardo o regressione nello sviluppo psicomotorio, atassia, difficoltà di apprendimento, comparsa di crisi epilettiche,  cataplessia gelastica (improvvisa e generalizzata perdita del tono muscolare a seguito di forti emozioni), paralisi dei movimenti oculari verticali (più recentemente definita paralisi sopranucleare della saccade verticale VSSP. La forma neonatale è quella con più grave e rapida progressione e conseguente prognosi infausta^17,21,22,24.

Nella forma a esordio in età adolescenziale/adulta, invece, vi è un interessamento subclinico dei parenchimi epatico e splenico che, non raramente, emerge come reperto occasionale in corso di indagine ultrasonografica eseguita per altri motivi.

Per quanto attiene la sintomatologia neurologica, essa può essere l’espressione di un coinvolgimento sia corticale che sottocorticale: l’atassia, dovuta essenzialmente al coinvolgimento cere­bellare, è un segno di comune riscontro nei pazienti NP-C, un disturbo di memoria, un perturba­mento delle funzioni cognitive costituisce un altro aspet­to frequente in questa tipologia di pazienti.  Un esordio di tipo eminentemente psichiatrico, inoltre, non è infrequente e i sintomi psichiatrici possono rappresentare l’unica manifestazione per lungo tempo^14,15,21.

Si richiama l’attenzione sull’importanza di un attento esame della funzionalità oculomoto­ria ricordando che il movimento lento di inseguimento è conservato nei pazienti NP-C mentre è la saccade ver­ticale volontaria la prima a essere interessata e pertanto, necessita di scrupolosa valutazione funzionale al fine di intercettare prontamente questo segno altamente sugge­stivo^16,20

Pazienti Niemann-Pick, quindi,  possono celarsi all’interno di più ampi gruppi clinici¹² che le recenti raccomandazioni con­siderano gruppi clinici a rischio. Sono stati individuati, infatti, segni/quadri sintomatologici principali “clinical niches” in presenza dei quali la NP-C deve essere sempre presa in considerazione nel percorso di diagno­si differenziale¹⁸ . Il sospetto trova ulteriore sostegno se ai suddetti segni si associano ulteriori specifici elementi sintomatologici

I segni ed i sintomi che compongono il quadro clinico  sono:

• Ittero prolungato alla nascita, o subito dopo (colorito giallastro della pelle)
• Epatosplenomegalia (aumento di volume del fegato e della milza)
• Cataplessia (improvvisa perdita del tono muscolare in occasione di una forte emozione)
• Paralisi verticale dello sguardo (incapacità di guardare in alto o in basso)
• Difficoltà di apprendimento con profitto scolastico negativo ( senza una causa apparente)
• Atassia (perdita progressiva della coordinazione muscolare)
• Distonia (spasmi muscolari involontari)
• Disartria (difficoltà a parlare correttamente)
• Deficit cognitivo minore (difficoltà a ricordare le cose e a mantenere l’attenzione)
• Disturbi psichici

Due sintomi, quando presenti, sono fortemente indicativi della NPC: la cataplessia e la paralisi verticale dello sguardo. Bisogna considerare, però, che tali sintomi non costituiscono solitamente l’esordio clinico della malattia ed a volte vengono diagnosticati od interpretati  in modo errato (la cataplessia viene considerata come espressione di un disturbo epilettico). A tale proposito è bene ricordare come il percorso diagnostico, data la rarità della malattia e la condivisione di diversi sintomi e segni con altre patologie molto più frequenti, richiede un elevato rigore metodologico unito alla conoscenza di questa grave malattia metabolica. Gli errori diagnostici più comuni, riportati nella letteratura scientifica, sono:  in età scolare diagnosi di disturbo da deficit di attenzione con iperattività (ADHD), disturbo di apprendimento, ritardo cognitivo mentre in età adulta viene diagnosticata la malattia di Alzheimer in fase iniziale, una condizione di schizofrenia, un disturbo paranoide.

5 – Diagnosi Precoce

Malattia di Niemann-Pick tipo A e B: la titolazione dell’attività enzimatica (ASM) sui linfociti da sangue periferico o su coltura di fibroblasti cutanei rappresenta la procedura standard in sede diagnostica^2,9. L’inquadramento genetico attraverso metodica di sequenziamento del gene SPMD1 è solitamente impiegato in seconda istanza⁷.

Malattia di Niemann-Pick tipo C: La malattia di Niemann Pick tipo C è stata oggetto di importanti novità per quanto riguarda la fase di screening e la definizione diagnostica finale. Infatti il sospetto clinico di NP-C può essere ora valutato in modo estremamente semplice e affidabile attraverso una carta del rischio. Il Suspicion Index (disponibile gratuitamente al sito www.npc-si.com ed attarverso app per smartphone) mette in relazione segni e sintomi delle tre principali categorie  che compongono il fenotipo clinico della NP-C: interessamento viscerale, neurologico e psichiatrico, alle quali si affiancano alcuni dati anamnestici familiari¹³ . Sulla base del punteggio ottenuto ciascun paziente viene stratificato in base al rischio: in presenza di un rischio moderato per NP-C si consiglia di prendere contatti con il centro esperto per una valutazione del caso clinico, mentre in caso di sospetto elevato l’invio del paziente a un centro di riferimento per la conferma diagnostica, è imperativo.Il Suspicion Index è costituito da due versioni, una per la popolazione infantile/adulta e un ‘altra per quella neonatale/pediatrica (età 0-4 anni)¹⁹.

Altra importante novità riguarda i biomarkers per la NP-C. Gli ossisteroli: colestano-3ß,5α,6ß-triolo (C-triolo) e 7-ketocolesterolo (7-KC), la cui titolazione avviene attraverso un prelievo ematico, risultano elevati nei pazienti NP-C con una più elevata sensibilità e specificità del C-triolo. La lisosfingomie¬lina 509, che può essere quantificata attraverso un campione di sangue secco (dried blood spot, DBS) risulta, altresì, elevata in questi pazienti.
L’accertamento genetico: le metodiche di sequenziamento, che rappresentano il primo livello di indagine, sono frequentemente in grado di documentare la presenza di due mutazioni patogenetiche su entrambi gli alleli a conferma del sospetto clinico di malattia di NP-C. Accertamenti di genetica molecolare di secondo livello saranno necessari in tutti i casi per i quali le metodiche di primo livello non hanno permesso una chiara definizione diagnostica.
Le nuove raccomandazioni evidenziano comunque che una positività dei biomarkers coniugata con altri elementi indicativi di NP-C (es. quadro clinico estremamente suggestivo) consentirà di porre la diagnosi di malattia anche in assenza di un rilevamento di una duplice mutazione¹⁸.

L’indagine genetica, infine, attraverso diverse metodologie, consente di individuare la mutazione responsabile della malattia.

6 – Terapie

Niemann Pick tipo A e B: analogamente ad altre malattie ad accumulo lisosomiale (es.Malattia di Gaucher), sono stati effettuati studi preliminari ed è in corso un trial clinico di fase 2/3 per valutare l’efficacia della terapia sostitutiva enzimatica mediante enzima ricombinante (rhASM) (www.clinicaltrials.gov)

Niemann Pick tipo C: al momento vi è indicato un solo farmaco il Miglustat (nome commerciale Zavesca®)  per il trattamento delle manifestazioni neurologiche progressive in pazienti adulti ed in pazienti in età pediatrica.

7 – CENTRI DI RIFERIMENTO IN ITALIA

L’associazione cura i contatti con vari centri che si occupano della NPD.

Visita la sezione del sito dedicata 

8 – Bibliografia

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